Чим ефективніше організм бореться з токсинами, тим бесполезнее стають ліки

У Середні століття кровопускання вважалося універсальної лікувальною процедурою. Її виконували цирульники в тих випадках, коли, на думку лікаря, людині слід було "спустити погану кров"

Організм людини намагається підтримати особливу внутрішню середу, в якій все збалансовано і гармонійно, проте життя в постійно мінливих умовах призводить до контакту з чужими організму речовинами. Частина з них можна використовувати на благо, але деякі шкідливі їх попадання всередину збиває усталений баланс і навіть може бути смертельним. Для того щоб уникнути небезпеки, в ході еволюції в живих клітинах склалася система виведення детоксифікації, яка відповідає за нейтралізацію шкідливих речовин і видалення їх з організму.

У сучасній науці загрозливі життя живих організмів речовини називають ксенобіотиками. Вони складають умовну групу, в яку включені токсини, радіонукліди, синтетичні барвники, поліароматичних вуглеводні і навіть лікарські засоби.

Після відкриття циркуляції крові в XVII столітті лікарі довго думали, що потрапили в кров шкідливі речовини залишаються в ній навічно. Це дало нове обгрунтування існував з античності методу лікування кровопусканням його застосовували аж до XIX століття, розраховуючи з його допомогою очистити "заражену кров".

До кінця XVIII століття була сформульована гіпотеза про роль сечі у виведенні токсинів з організму. Відповідно до цієї гіпотези, ксенобіотики перетворюються в організмі в водорозчинні речовини і виводяться із сечею. Протягом десятиліть вчені збирали сечу тварин і людини, проводячи опис виділилися речовин. Однак це нічого не доводило. У 1841 році Олександр Юр (Alexander Ure,? - 1866) провів експеримент, заснований на припущенні, що практично не розчинна у воді бензойна кислота зливається (кон'югує) в організмі з гліцином, утворюючи добре разлагающуюся у воді на іони (диссоциирующих) гиппуровую кислоту. Перша міститься в певних кількостях у деяких продуктах харчування, наприклад в ягодах; останню легко заміряти в сечі. Юр першим показав зв'язок між харчуванням і кількістю гиппуровой кислоти в сечі.

Кристали бензойної кислоти. Фото (Creative Commons license): Emily Walker

Цей досвід підтвердив можливість перетворення нерозчинних хімічних речовин в організмі в водорозчинну форму. Незабаром не тільки гліцин, а й інші хімічні речовини глутамин, таурин, орнітин, глутатіон стали відомі як компоненти кон'югированія, у присутності яких навіть молекули нерозчинних у воді речовин здатні до дисоціації.

Хоча відкриття реакцій кон'югированія відповіло на питання, як виводяться з організму водонерозчинні ксенобіотики, залишалося неясно, що відбувається з речовинами, які не піддаються кон'югації? Що відбувається, коли в організм потрапляє стійка до модифікацій, хімічно інертна молекула токсину?

Вивести в два ходи

У 1947 році в праці, присвяченій механізмам детоксифікації, біохімік Річард Вільямс (Richard T. Williams, 1909 - 1979) припустив, що трансформація ксенобіотиків може проходити в два ступені. Перший ступінь це додання токсину властивостей для вступу в реакцію кон'югированія. Другий ступінь це вже відоме кон'югування для додання молекулі водорозчинних властивостей. Хоча з моменту публікації статті, присвяченій цій теорії, пройшло більше півстоліття, механізми детоксифікації організму досі залишаються однією з найбільш захоплюючих областей медичної науки.

Вступники з їжею ксенобіотики потрапляють в шлунково-кишковий тракт, потім в кровотік і в печінку. Саме цей орган відповідає за нейтралізацію токсинів. У клітинах печінки, гепатоцитах, активно працюють спеціальні білки ферменти, які модифікують ксенобіотики для того, щоб їх можна було вивести з організму з сечею або жовчю.

Зараз відомо більше десяти сімейств ферментів, які забезпечують першу фазу детоксифікації. Одне з найпоширеніших і широко відомих це цитохром Р450 монооксигенази. У типовій реакції першої фази цитохром Р450 використовує кисень і додатковий фермент для додавання кисневмісної групи до нерозчинних ксенобіотиків. У результаті цього ксенобіотик стає готовий до другої фази кон'югірованію.

Примітно, що окислені ксенобіотики дуже часто виявляються ще більш токсичними, ніж їх попередники, тому дуже важливо, щоб в організмі підтримувалася висока активність другої фази детоксифікації. Якщо баланс між цими фазами порушений, то в організмі накопичуються окислені ксенобіотики, які очікують своєї черги для кон'югування і виведення. При цьому вони пошкоджують молекули ДНК, порушують біохімічні процеси, збільшуючи ризик розвитку раку та деяких інших захворювань. Порушення балансу між двома фазами детоксифікації веде і до непередбачених ефектів від прийому ліків: адже якщо його активні компоненти вчасно не утилізовані, вони починають циркулювати в організмі в активній, окисленої формі.

Цікаво, що через фази детоксифікації проходять не тільки ксенобіотики, але і речовини, які синтезуються в організмі. Наприклад, холестерин, близько 70% якого людина одержує не з їжею, а в результаті синтезу в організмі. Під час утилізації холестерин окислюється в жовчні кислоти, а потім виводиться.

Так виглядає фармакогенетичних чіп, який допомагає визначити

ефективність лікарських препаратів для конкретної людини.

Фото: Roche

Утилізація лікарських відходів

Мабуть, найбільш важливими з практичної точки зору можна вважати ті дослідження в галузі фізіології систем детоксифікації, які дозволяють судити, як природне очищення організму впливає на ефективність фармацевтичного лікування. Цією проблемою почасти займається фармакокінетика область фармакології, яка вивчає долю ліків в організмі людини. Для кожного фармацевтичного препарату існують так звані ADME показники, які включають дані про абсорбції в кишечнику, розподілі в тілі, метаболізмі та виведенні. Знаючи їх, можна передбачити концентрацію ліків в певний момент з часу його споживання. Відповідно, коли концентрація стає дуже маленькою, слід прийняти другу дозу.

Що ж відбувається з лікарськими речовинами в нашому тілі? З моменту надходження ліки в кровотік і печінку активізуються процеси кон'югування і виведення невідомої хімічної агента з організму. Навіть зародок в утробі матері здатний кон'югованих фармацевтичні агенти і наркотики, наприклад, за допомогою ферменту печінки UGT2B7.

Найважливішу роль в детоксифікації ліків у дорослих і дітей відіграють ферменти вже знайомого сімейства цитохрому Р450. Цікаво, що їх активність змінюється з ростом і розвитком організму. Цей факт важливо враховувати при розробці ліків для дітей, а також для рекомендації прийнятною дози.

Важливо відзначити, що активність ферментів сімейства цитохрому Р450 варіює від людини до людини. Відповідно, ефективність ліків також буде різною. У 2004 році Управління з контролю за харчовими продуктами і медикаментами США (FDA) дало добро на використання першого фармакогенетичних тесту AmpliChip CYP450 Test, який вимірює активність двох ферментів сімейства Р450 і дозволяє передбачити ефективність лікарських препаратів для конкретної людини.

Для проведення тесту достатньо забору крові або епітеліальних клітин зі слизової рота пацієнта. Після цього за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і подальшої гібридизації з ДНК в мікрочіпі вдається встановити активність ферментів. Критики фармакогенетичних тестування вважають, що при застосуванні чипів зчитується лише генетичний матеріал і неможливо точно передбачити, що станеться з ліками в організмі, на тлі дії десятків ферментів. Крім того, таке ДНК тестування коштує кілька сотень доларів, тому сучасні фармакогенетичних дослідження спрямовані не тільки на створення більш точних, але і доступних тестів.

Однак навіть якщо дотримуватися рекомендацій лікаря, завжди існує небезпека, що печінка не впорається з утилізацією активних компонентів ліків. Це може привести до порушень функцій печінки, таким, наприклад, як гепатит. Передбачити можливість пошкодження печінки ліками практично неможливо. Причиною такої поразки можуть стати індивідуальні варіації в генах, що кодують ферменти детоксифікації. У результаті організм людини може виявитися нездатним утилізувати фармацевтичний агент, хоча інші тисячі пацієнтів нормально переносять ліки.

Збудник туберкульозу мікобактерія туберкульозу (Mycobacterium tuberculosis). У середині минулого століття завдяки вакцинації і використанню антибіотиків вдалося знизити кількість заражень цією хворобою. Але в XXI столітті частота захворювання на туберкульоз знову стала зростати. Фото: CDC / Dr. Ray Butler

Хоча без утилізації ксенобіотиків наше життя неможливе, системи нейтралізації токсинів часто додають медичних проблем, а не вирішують їх. Так, з розвитком сучасної фармакології став відомий феномен стійкості до різних ліків, який доставляє масу проблем. Наприклад, існує стійкий до лікування збудник туберкульозу Mycobacterium tuberculosis. Стійкість може розвинутися протягом тривалого лікування, проте в 2006 році в Африці була зареєстрована епідемія резистентного туберкульозу у людей, які тільки заразилися. З п'ятдесяти трьох пацієнтів невеликого госпіталю вдалося вижити лише одному.

Ще один приклад це стійкість до антибіотиків у бактерій. У бактерій знайдено кілька сімейств білків, які працюють як помпи для викачування компонентів ліків назовні. Наприклад, у кишкової палички (Escherichia coli) відомо вже 7 таких білків. Найбільш широко поширені транслокази. Вони здатні вивести антибіотик з бактеріальної клітини назовні. Крім помп, бактерії використовують різні ферменти для утилізації небезпечних для них компонентів ліків. Причому стрес, такий як масова загибель бактерій-сусідів, може збільшувати швидкість появи мутацій в генетичному матеріалі поки не з'явиться такий ген, який буде здатний нейтралізувати нове чуже і небезпечне для бактерії речовина. Еволюція захисних систем у бактерій відбувається неймовірно швидко.

Природна здатність живих організмів нейтралізовувати токсини відіграє важливу роль не тільки в житті людини. Так, вражаюча стійкість тарганів до отрут давно стала еталоном живучості. Ці тварини не тільки пережили великі катаклізми в геологічній історії Землі, але і пристосувалися до життя по всій території нашої планети. Фото (Creative Commons license): Sarah Camp

Добре пристосовані до важких умов життя і щури: у них налічується особливо велике число ферментів в сімействі цитохрому Р450, що робить їх стійкими до багатьох отрут. Причому самці щурів мають велику детоксифікуючі здатність, ніж самки.

На жаль, людина не настільки гнучкий щодо пристосування до впливу токсинів. Та й чи потрібна нам така висока пристосовність? Адже тоді рятівні ліки, на розробку яких довелося стільки часу і ресурсів, стануть марними.

Читайте також: Рослинний цукор

Цікавий факт

85% співробітників поліції, 80% з регіональних пілотів, і 48% повітряних диспетчерів «клюють» носом на роботі. Сорок один відсоток медичних працівників офіційно визнають, що вони здійснюють дуже багато лікарських помилок тільки через втому.